Acne vulgar

ACNÉ VULGAR
Autores: Josep Manel Casanova Seuma, Sergio Moreno Palma, M Reyes García de la Fuente

Etiopatogenia
-Es una enfermedad inflamatoria crónica de la unidad pilosebácea como consecuencia del crecimiento de las glándulas sebáceas, del aumento de la producción de sebo y de un cambio en su composición, lo cual es inducido por los andrógenos. A esto se suma la producción de comedones, por alteración de la queratinización del ostium folicular, que dificultan la salida del sebo, el acúmulo del mismo en el interior de los folículos y la proliferación de Cutibacterium (Propionibacterium) acnes, una bacteria anaerobia lipofílica que forma parte del microbiota cutáneo, en un medio nutritivo rico en sebo (Williams HC, 2012).
-Por otra parte, la alteración de la sebogénesis crea un perfil lipídico proinflamatorio que origina una respuesta inmune innata con activación del inflamasoma, seguida de la activación de la inmunidad adaptativa (Tan JKL, 2018). En esta respuesta están implicadas múltiples citocinas, como la IL-8 y la IL-12, aunque parece que la más importante es la IL-19, debido a un polimorfismo del gen IL-19 (rs 2243191), en especial en los casos más graves (Bazid H, 2021).
-Además de los andrógenos, también parece estar implicada la insulina y el factor de crecimiento insulin-like 1 (IGF-1).
-La relación entre dieta y acné sigue siendo objeto de debate entre la comunidad científica. Mientras algunos trabajos sugieren que la eliminación de determinados alimentos no altera la evolución del acné, otros indican que una dieta con un elevado índice glucémico exacerba el acné y que la toma de alimentos de bajo índice glucémico puede reducir significativamente el número de lesiones. También existe una asociación con el consumo de leche y derivados, por su capacidad de aumentar los niveles de insulina (Mahmood SN, 2014; Dai R, 2018). La leche aumenta igualmente el nivel de IGF-1, que a su vez causa un incremento en la secreción de andrógenos y, por tanto, de la producción de sebo. En la última década se ha implicado igualmente el consumo de chocolate amargo en la exacerbación de los síntomas del acné (Daszkiewicz M, 2021). El chocolate origina hiperglucemia y a su vez hiperinsulinemia que agravan el acné vulgar. Finalmente, los altos niveles de ácidos grasos omega-6 presentes en determinados alimentos (especialmente frutos secos como nueces, piñones, cacahuetes, almendras, avellanas y pistachos), se han asociado con un empeoramiento del acné, en contraste con los ácidos grasos omega-3 (aceites vegetales, pobre todo el de oliva, pescado azul y marisco, aguacate y lechuga o espinacas), que disminuyen la inflamación (Ozdarska K, 2017). En un estudio sobre 53 casos y 53 controles, se comprobó que la ingesta de queso y carbohidratos se correlacionaba positivamente con el acné, con diferencias significativas (p < 0.05) (Akpinar Kara Y, 2019).
Epidemiología
-El acné vulgar es, junto a las dermatitis, la dermatosis más frecuente. Tiene una prevalencia de aproximadamente el 85% en individuos de 15 a 35 años (Karoglan A, 2021) y, en total, afecta a un 9,4% de la población mundial, lo que hace que sea la octava enfermedad por prevalencia en todo el mundo (Tan JK, 2015).
-El 80% de los pacientes con acné tienen antecedentes familiares de primer grado que también lo han padecido.
-El pico de incidencia se produce entre 15 y 25 años. Persiste durante la tercera década en más de un 60% de los casos. A los 45 años, un 3-5% de los adultos aún se mantienen con acné.
-Las formas moderadas y severas representan el 20% del total (Bhate K, 2013). Por lo general es más grave en varones.
-Afecta igualmente a un 10-12% de mujeres adultas, de las cuales en un 20% es de inicio tardío, mientras que en el resto persiste desde la adolescencia. Está compuesto por más lesiones inflamatorias y menos comedones y tiene un mayor impacto en la calidad de vida (Holzmann R, 2014). Un número significativo de casos están relacionados con síndrome del ovario poliquístico o con otros procesos hormonales.
Clínica
-El espectro clínico muestra una gran diversidad y polimorfismo. Existen múltiples formas clínicas como el acné neonatal, el acné comedoniano, el acné fulminans, el acné cosmético y el acné excoriée (trastorno psicológico de excoriarse la piel), aunque la forma predominante es el acné vulgar, que se inicia por lo general en la adolescencia (Karoglan A, 2021).
-El acné vulgar se presenta como una erupción polimorfa, formada por lesiones no inflamatorias, los comedones abiertos (puntos negros) y cerrados (puntos blancos), e inflamatorias, como pápulas, pústulas, nódulos y quistes colonizados por Cutibacterium acnes, en ocasiones interconectados entre sí, y cicatrices (Zouboulis CC. 2014).
-Las lesiones pueden ser dolorosas y en ocasiones producen picor.
-Se localiza en áreas ricas en glándulas sebáceas como la cara y el cuello, el pecho y la espalda.
-Su curso es intermitente, con exacerbaciones y remisiones.
-Se debe diferenciar de la foliculitis de la barba, que es más monomorfa, más aguda y habitualmente más localizada. También se puede confundir con la rosácea papulopustulosa, habitualmente de inicio más tardío y con un fondo más difuso de eritema y telangiectasias y en la que hay ausencia de comedones.
Pronóstico
-El acné remite espontáneamente, en la mayoría de casos, antes de los 30 años. Puede dejar cicatrices difíciles de manejar.
-En los pacientes con fototipos de piel más oscura (Fitzpatrick III-VI), el acné inflamatorio estimula la melanogénesis y puede causar hiperpigmentación residual, por depósito de melanina. También puede dejar eritema posinflamatorio en todos los tonos de piel. Estas alteraciones pigmentarias pueden durar meses o años y causar más preocupación en los pacientes que las propias lesiones activas del acné (Elbuluk N, 2021).
Tratamiento
-En primer lugar comentar que las guías rara vez se basan en estudios aleatorizados y controlados con placebo que incluyan poblaciones significativas, por lo que adolecen de una falta de datos para hacer recomendaciones basadas en evidencia. Se basan en guías proporcionadas por opiniones de expertos.
-Por otra parte, para abordar diferentes aspectos de la fisiopatología del acné se requieren regímenes complejos de tratamiento lo que, por lo general, deriva en una mala adherencia, lo que socava el éxito del tratamiento (Moradi Tuchayi S, 2015).
-El acné puede dejar cicatrices y afectar la calidad de vida de los pacientes.
-El enfoque terapéutico a elegir depende del tipo y la gravedad del acné (Zouboulis CC. 2014). También se tienen en cuenta el número de cicatrices y la repercusión emocional sobre el paciente (Tan J, 2015). Los pacientes con acné dicen tener una autoestima más baja. Algunos comparan el impacto emocional del mismo con el de enfermedades sistémicas como la diabetes o la epilepsia (Knutsen-Larson S, 2012). Puede causar ansiedad o depresión (Karoglan A, 2021) e incluso, algunos pacientes con acné grave, llegan a tener ideas suicidas, lo que debe evaluarse en las visitas de control. En un estudio que incluía más de 2,2 millones de individuos, entre los que 52.075 tenían acné, se comprobó que en los pacientes con acné se daban un 50% más de ideas suicidas (Xu S, 2021).
-No existe un tratamiento definitivo para la mayoría de pacientes con acné, aunque se puede encontrar un régimen adecuado para reducir las lesiones en la mayoría de los pacientes. No disponemos tampoco de evidencias de calidad sobre la efectividad comparativa de las terapias tópicas y sistémicas (Williams HC, 2012). El objetivo terapéutico debería ser que los pacientes tengan el número mínimo de lesiones durante el curso de la enfermedad, para que dejen el menor número de cicatrices. En las forma de acné grave, la utilización de ácido 13-cis-retinoico oral (isotretinoina) consigue la remisión en cerca del 80% de los casos.
-Las terapias tópicas incluyen peróxido de benzoilo, retinoides y antibióticos. Habitualmente se utilizan en regímenes combinados, al ser una patología multifactorial, con lo que se consigue por lo general el control del acné leve a moderado. Su principal inconveniente es que más del 50% de los pacientes tienen una mala adherencia a los tratamientos tópicos.
-Los pacientes con acné inflamatorio más severo generalmente necesitan antibióticos orales. Se combinan con peróxido de benzoilo tópico o ácido retinoico para reducir el riesgo de resistencias. Para el acné grave el tratamiento más efectivo es la isotretinoína oral, aunque sólo está indicada en los casos graves. Su uso está limitado por la teratogenicidad y otros efectos secundarios.
-Los dermocosméticos pueden iniciarse en monoterapia, aunque es preferible usarlos en combinación con el tratamiento médico para aumentar su efectividad: sebostáticos para regular la cantidad de sebo, antioxidantes tópicos y niacinamida como antiinflamatorios, agentes comedolíticos, dirigidos a la queratinización anormal de los folículos como el ácido salicílico, lipohidroxiácidos, alfahidroxiácidos, productos a base de retinol; fármacos contra el Cutibacterium (Propionibacterium) acnes, como ácido láurico o la clorhexidina, aunque faltan estudios controlados rigurosos en esta área (Araviiskaia E, 2016). Se deben evitar las cremas hidratantes, especialmente las de elevado contenido graso, y los maquillajes compactos, por su efecto comedogénico.
Tratamiento médico
1. Acné leve (comedones y hasta 10 lesiones papulopustulosas pequeñas)
1a. Si predominan los comedones abiertos y cerrados y existe alguna micropústula (acné inicial, acné comedoniano) se recomiendan los queratolíticos: retinoides (ácido retinoico o tretinoína, adapaleno, isotretinoína tópica) y ácido salicílico.
-Los retinoides (RT) deben formar parte de cualquier régimen terapéutico para el acné. El de primera elección es el ácido retinoico (AR) o tretinoína, aprobado por la FDA en 1971, que solo o combinado con otros agentes se han convertido en el pilar del tratamiento del acné. Los retinoides actúan uniéndose a los receptores del ácido retinoico, alterando los niveles de expresión de cientos de proteínas celulares que afectan a múltiples vías involucradas en la patogénesis del acné (Baldwin H, 2021). Existen preparados comerciales al 0.025%, al 0.05% y al 0.1%. Ahora bien, son irritantes, lo que debe advertirse al paciente para mejorar su adherencia. Para reducir la irritación se recomienda comenzar a bajas concentraciones y dejarlos aplicados poco tiempo, incrementando el tiempo de aplicación cada 3-4 días, y la concentración cada 2-3 meses según tolerancia. Además, deben evitarse en la piel fina periocular o alrededor de la boca. Si se produce irritación moderada-intensa descansar 2-3 días y reaplicar de nuevo. A pesar de la irritación inicial, los pacientes suelen tolerar el tratamiento al cabo de unas semanas. También son fotosensibilizantes por lo que no deben aplicarse en verano. Su efectividad ha sido demostrada en estudio controlado con placebo en el que la loción de tretinoína al 0,05% obtuvo una mejoría del 57% a las 12 semanas (47% con vehículo, p≤0.001), incluso en pacientes con acné moderado-severo (Lain E, 2019). De forma alternativa se puede utilizar un derivado como el adapaleno.
-Asimismo puede utilizarse el peróxido de benzoilo (PB) (2,5%, 5%, 10%), con propiedades ligeramente queratolíticas, bacteriostáticas y seborreguladoras. Se aplica usualmente por la mañana al 5%, extendiéndolo por toda la cara, evitando las zonas periorificiales por su carácter irritativo. En menos del 3% de los casos pueden producir una dermatitis alérgica de contacto. Tiñe la ropa de amarillo. En una revisión de la librería Cochrane sobre 120 ensayos que incluían casi 30.000 participantes, la mayoría con acné leve-moderado, aunque en 26 se incluyeron pacientes con acné severo. En conjunto se evidenció que el peróxido de benzoilo era más eficaz que el placebo (RR 1,27) y que ácido azelaico, pero que no había diferencia entre el peróxido de benzoilo y el adapaleno (RR 0,99) o la clindamicina (RR 0,95). Ahora bien se produjeron más abandonos por “efectos adversos» con peróxido de benzoilo que con placebo (RR 2,13), por eritema, prurito y ardor; que con adapaleno (RR 1,85) o con clindamicina (RR 1,93) (Yang Z, 2020).
1b. Si predominan las pústulas (algunos comedones y hasta 10 papulopústulas pequeñas, lo clasificamos como acné papulopustuloso leve).
-Puede tratarse en régimen de monoterapia con peróxido de benzoilo o antibióticos (AB) tópicos como la clindamicina al 1% (para evitar resistencias no se debe aplicar más de 3 meses seguidos), o bien realizar un tratamiento combinado con ambos fármacos por separado (clindamicina mañana y noche y peróxido de benzoilo al mediodía) o con un preparado comercial que mezcla ambos fármacos tópicos (Gollnick HP, 2015) y se aplica cada 12 horas, con lo que se asegura una mayor adherencia pero es más caro que cada uno de los componentes por separado. Debe advertirse de las características irritantes del peróxido de benzoilo. La clindamicina tópica es especialmente útil en verano, cuando no pueden utilizarse los retinoides por su efecto fotosensibilizante.
-Cualquiera de los 2 fármacos puede administrase con ácido retinoico tópico, con el que también existen preparados comercializados que unen ambos fármacos (Gollnick HP, 2015). La suma de peróxido de benzoilo y ácido retinoico es el tratamiento tópico más potente, aunque también el más irritante, lo que debe advertirse al paciente
-Debe informarse que el efecto terapéutico no es inmediato, la mejora se notará al cabo de unas 4-6 semanas.
-Recientemente ha sido aprobado por la FDA la clascoterona, un antagonista tópico de los andrógenos, para el tratamiento del acné en mayores de 12 años. Tras aplicarse tópicamente se une a los receptores de andrógenos de las glándulas sebáceas y reduce considerablemente el número de lesiones inflamatorias y no inflamatorias a las 12 semanas, sin importantes efectos sistémicos (Kircik LH, 2021). Al unirse a los receptores antagoniza con la producción de lípidos y citocinas inflamatorias. En EE.UU. está disponible comercialmente en crema al 1% (10 mg/g) y los efectos adversos son leves y poco frecuentes y no se han demostrado efectos secundarios antiandrogénicos sistémicos como reducción de la libido o feminización en participantes masculinos (Santhosh P, 2021). En breve se comercializará en Europa.
-Se han realizado algunos estudios comparativos sobre los agentes tópicos para el acné. En 49 ensayos con casi 4.000 participantes con acné leve-moderado de Europa, Asia y los EE. UU., según la evaluación por el propio paciente (PGA), el ácido azelaico fue menos eficaz que el peróxido de benzoilo (RR = 0,82), pero no se encontraron apenas diferencias con la tretinoína (RR = 0,94). Tampoco se encontraron diferencias al comparar el ácido salicílico con la tretinoína (RR = 1,00). Respecto a los alfa-hidroxiácidos, no hubo diferencias entre el ácido glicólico y el ácido salicílico-mandélico (RR = 1,06). Los eventos adversos asociados con estos tratamientos tópicos siempre fueron leves y transitorios, aunque el riesgo de sesgo y la baja calidad de los estudios limitan su evidencia (Liu H, 2020). Las tasas de abandono del tratamiento tampoco produjeron diferencias entre el ácido azelaico y el peróxido de benzoílo (RR 0,88; un estudio, 351 participantes), la clindamicina (CR 1,30; dos estudios, 329 participantes) o tretinoína (RR 0,66; dos estudios, 309 participantes). Tampoco parece haber diferencia respecto a los eventos adversos menores. Respecto al ácido salicílico, no hubo diferencias con la tretinoína (RR 1,00). Respecto al ácido glicólico se encontraron pocos estudios comparativos (Liu H, 2020). En un metanálisis que incluía un total de 81 artículos con un global de 18.089 participantes, según la evaluación global del paciente, el peróxido de benzoilo fue mejor que el vehículo (mejoría del 35% vs 26%). También fue mejor que el vehículo la combinación de peróxido de benzoilo con adapaleno (54% vs 35%) o de peróxido de benzoilo con clindamicina (49% frente a 35%), que a su vez resultaron más eficaces que peróxido de benzoilo solo (Stuart B, 2021).
2. Acné moderado (algunos comedones, entre 10 y 20-25 papulopústulas, algunas profundas, con pocas cicatrices)
-Se comienza con antibióticos orales (doxiciclina o minociclina 100 mg/día) sin sobrepasar los 3 meses para evitar el desarrollo de resistencias. El uso indiscriminado de tetraciclinas en el acné está favoreciendo la aparición de resistencias. En Colombia, la prevalencia de Cutibacterium acnes resistente a tetraciclinas fue del 5,43%, mientras que sólo el 0,78% de las cepas lo era a minociclina (Castellanos Lorduy HJ, 2021). En Japón, la prevalencia de cepas de Cutibacterium acnes con sensibilidad baja a la doxiciclina (CIM ≥8 μg / ml) era superior. En 2018 fue del 17,4%, habiéndose multiplicado por 5 desde 2013, sobre todo entre pacientes que habían tomado previamente tetraciclinas (Aoki S, 2021). Que nosotros sepamos la tasa de resistencias no está determinada en España. Por otra parte, es preferible no combinar un antibiótico oral, como las tetraciclinas, que son bacteriostáticas, con uno tópico como la clindamicina, que es bactericida.
-Las tetraciclinas no deben administrarse durante el embarazo ni en niños menores de 12 años, por producir trastornos en la dentición; son débilmente fototóxicas, por lo que no deben administrarse en verano, rara vez producen alergias o trastornos digestivos y hepatopatía; la minocilina, por las dosis acumuladas, puede producir una pigmentación gris-azulada de la cara, y más raramente producir enfermedad del suero (urticaria, artralgias/artritis y linfadenopatía dolorosa) (Lucido CT, 2021).
-Recientemente se ha realizado un estudio comparativo de las intervenciones farmacológicas con las no farmacológicas. Se analizaron 73 ensayos controlados y aleatorizados sobre un total de más de 27.000 pacientes con acné leve a moderado. Respecto a los efectos adversos, los antibióticos orales produjeron más efectos adversos que placebo o las intervenciones no farmacológicas. Respecto a la reducción de lesiones no inflamatorias (comedones), en diecisiete intervenciones se obtuvieron diferencias significativas en comparación con placebo (RT tópicos + PB: diferencias medias = -21,89 sobre el placebo; RT tópicos + PB: -22,48); AB tópicos + PB + peelings químicos: superiores a otros tratamientos. Respecto a la reducción de lesiones inflamatorias, diecinueve intervenciones fueron significativamente mejores que el placebo y tres intervenciones (RT tópicos + PB: diferencias medias= -12.13) fueron mejores que placebo o intervenciones no farmacológicas. En resumen, de los resultados tanto en las lesiones inflamatorias como en las no inflamatorias, RT + PB y AB tópicos + PB fueron las mejores opciones en comparación con otras. Por tanto, con la evidencia actual, el tratamiento con RT + PB o AB tópicos + PB son las mejores opciones para el acné leve a moderado (Shi Q, 2020).
-La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es una emergencia sanitaria mundial. El tratamiento del acné vulgar es una preocupación importante, porque habitualmente se utilizan antibióticos, por su efecto antiinflamatorio. Las tetraciclinas y los macrólidos se administran regularmente desde unos pocos meses hasta varios años de uso intermitente o continuo (Bhate K, 2020). Se incluyeron nueve estudios con 170 pacientes tratados con acné. Cinco estudios informaron un cambio significativo en la diversidad alfa después del tratamiento, tres de los cuales al examinar los antibióticos sistémicos informaron aumentos significativos en la diversidad, mientras que dos de los 3 estudios que examinaron los efectos del peróxido de benzoilo informaron una disminución en la diversidad del microbiota (Lam M, 2021). Estos resultados sugieren que el tratamiento del acné, tanto el tratamiento antibiótico como el que no tiene propiedades antimicrobianas, altera la composición del microbioma cutáneo.
-A este tratamiento antibiótico oral suele añadirse un tratamiento tópico combinado: peróxido de benzoilo 5% por la mañana y adapaleno o ácido retinoico por la noche, siguiendo las recomendaciones anteriores (parece ser el tratamiento tópico más potente pero también el más irritante).
-En el caso de mujeres con síndrome de ovario poliquístico existe la alternativa de tratamiento con anticonceptivos orales antiandrogénicos (drosperinona o acetato de ciproterona).
-En adultos mayores de 25 años, especialmente mujeres, se está observando un número creciente de casos de acné facial. Parece un poco diferente del acné vulgar, ya que afecta casi exclusivamente la cara y el curso suele ser prolongado. Predominan las lesiones inflamatorias y suele haber pocos comedones, es más doloroso (piel sensible) y más resistente a los tratamientos habituales. En este caso es importante reducir los factores agravantes, en especial los cosméticos con elevado contenido graso y los maquillajes compactos, que las pacientes utilizan con el fin de disimular su acné, y cambiarlos por otros de menor densidad, más apropiados para piel sensible, y también evitar la manipulación de las lesiones. Los medicamentos contra el acné deben elegirse de acuerdo con el deseo de estar embarazada, la presencia de embarazo o la lactancia (entre los tópicos se puede emplear el peróxido de benzoilo y se deben evitar los retinoides, dado que su absorción puede producir anomalías fetales; se han de evitar los tratamientos orales) (Bagatin E, 2021). Es fundamental valorar el impacto negativo en la calidad de vida del acné en mujeres adultas, independientemente de su gravedad.
3. Acné grave (más de 20-25 papulopústulas, algunas de ellas grandes y cicatrices, acné papulopustuloso grave, o más de 3 lesiones noduloquísticas, acné noduloquítico. Si se aprecian nódulos, abscesos y fístulas que drenan por varios orificios se conoce como acné conglobata.
-Comenzar por antibióticos sistémicos (doxiciclina o minocíclina 100 mg/día) sin sobrepasar los 3 meses para evitar el desarrollo de resistencias (teniendo en cuenta las recomendaciones anotadas en el apartado anterior), sin olvidar un tratamiento tópico intensivo con peróxido de benzoilo por la mañana y ácido retinoico o adapaleno por la noche, siguiendo las recomendaciones del punto anterior.
-Si no se aprecia mejoría a los 3 meses comenzar monoterapia con isotretinoína oral, con una dosis total acumulada total de 120-150 mg/kg, empezando por 0.5 mg/kg/día el primer mes y pasando a 0.75-1 mg/kg/día posteriormente, lo que equivale a un total de 5-6 meses de tratamiento. La isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) es un derivado sintético de la vitamina A que revierte la disqueratosis del folículo piloso y atrofia la glándula sebácea y por tanto reduce la colonización por Cutibacterium. Esto conlleva una excesiva xerosis cutánea, especialmente labial, que debe combatirse con hidratantes, y de la mucosa conjuntival (algunos pacientes necesitan lágrimas artificiales) y nasal, que puede dar lugar a epistaxis (sangrado nasal). Otros efectos secundarios frecuentes (más del 1% de casos) son mialgias y cefalea. Los efectos más graves son transaminitis y dislipemia (ambas reversibles), que precisan controles analíticos. El efecto secundario más devastador es la teratogenicidad, por lo que no debe utilizarse en mujeres embarazadas o en edad fértil, en ausencia de medidas anticonceptivas estrictas. A pesar de las advertencias orales y por escrito que se dan a las pacientes, desde 1996 se han detectado en Francia entre un 0.32 y un 0.95 por 1000 embarazos expuestos a la isotretinoína (Rouzès A, 2014). No está claro el papel del farmacéutico comunitario respecto a isotretinoína oral y las responsabilidades legales, éticas y prácticas. En una revisión de 56 estudios, se comprobó que los farmacéuticos tenían un bajo conocimiento sobre la medicación y que algunas mujeres en edad fértil estaban innecesariamente expuestas a la isotretinoína. Se dedujo que los farmacéuticos comunitarios tenían un cumplimiento insuficiente de los programas de minimización de riesgos, como el programa de prevención del embarazo (PPP) en Europa y que necesitan una mayor capacitación en el área de la isotretinoína oral para evaluar su uso y la elegibilidad de los pacientes (Rashid ZA, 2020).
-Se recomienda ingerir isotretinoína oral con una comida rica en grasas para maximizar la absorción. En caso contrario, se pueden producir niveles inadecuados de isotretinoína en sangre y menores dosis acumuladas, por lo que los pacientes tienen más probabilidad de recaída. Para obviar el problema se han diseñado varias fórmulas de micronización que tienen el potencial de mejorar la adherencia del paciente y los resultados a largo plazo (Jones M, 2021).
-Se está estudiando el tratamiento con isotretinoína a dosis bajas de 0,5 mg/kg/día durante 1 semana cada 4 semanas durante 6 meses o a dosis diarias entre 0,1 y 0,3 mg/kg durante más de 6 meses (en lugar de la dosis estándar de 0,5 a 1 mg/kg/día durante 4-5 meses con una dosis total de 120 a 140 mg/kg/día). Parece que reduce la aparición de efectos secundarios y resulta un tratamiento más económico, aunque todavía no se dispone de resultados concluyentes. Para una mayor efectividad, podría combinarse con otros medicamentos (Sadeghzadeh-Bazargan A, 2021).

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