Carcinoma escamoso

CARCINOMA ESPINOCELULAR (CEC) O ESCAMOSO
Autores: María Reyes García de la Fuente, Alvaro Rico Morales, Josep M Casanova Seuma

Etiología
-En el cáncer cutáneo intervienen factores genéticos y ambientales. Respecto al componente genético, muchos de los genes alterados en el CEC y el CBC son comunes, así como algunas de las vías biológicas implicadas (Nagarajan P, 2019).
-Si nos centramos en el CEC, es una neoplasia maligna de la piel caracterizada por una proliferación anormal de queratinocitos atípicos (núcleos grandes y despreporcionados, mitosis, queratinización anormal). Se cree que deriva de las células espinosas epidérmicas (estrato de Malpighio), por su similitud morfológica.
-Los cambios comienzan probablemente en el “campo de cancerización”, un grupo de células con daño actínico (solar) a nivel genético sin que se observen a simple vista ningún cambio en la piel. Unos meses o años después aparecerían las queratosis actínicas, en las que los queratinocitos de los estratos inferiores muestran atipia (cambios sugestivos de malignidad) y clínicamente se caracteriza por una pequeña pápula queratósica de tacto rasposo característico. El siguiente paso del proceso oncológico evolutivo sería el desarrollo del CEC in situ (denominado enfermedad de Bowen), en el que las células atípicas afectan todo el grosor de la epidermis. En el último eslabón se situaría el CEC invasor, cuando las células atípicas invaden y atraviesan la membrana basal y penetran la dermis, desde donde pueden extenderse por los vasos linfáticos a los ganglios regionales o por la sangre dando metástasis. En el CEC invasor, se detectan nidos de células atípicas en el interior de la dermis, rodeadas por un infiltrado inflamatorio (Fernandez-Figueras MT, 2020).
-Los rayos UV producen daño actínico con cambios característicos en el DNA (dímeros de pirimidina, “huella” que deja la radiación UV), mutación que se puede reflejar en diversos genes. Uno de los afectados con mayor frecuencia es TP53, un gen supresor de tumores, que reconoce las células reparables por la DNA polimerasa y desvía las no reparables, con daño importante solar importante, a la muerte celular por apoptosis. Cuando la mutación produce la pérdida funcional de TP53, este gen no puede conducir las células a la apoptosis, por lo que posteriores exposiciones a los RUV acumulan más mutaciones y pueden dar lugar a una expansión clonal de queratinocitos mutados que finalmente originan el CEC. Las mutaciones en TP53 se detectan en más del 90% de los CEC y también en la mayoría de sus lesiones precursoras (queratosis actínicas, enfermedad de Bowen) (Brash DE, 2006). En el ratón se ha detectado que las mutaciones en p53 que inactivan funcionalmente el gen la progresión de las células de las quemaduras solares (“sunburn cells”) (Young AR, 1987). Las «sunburn cells» son queratinocitos apoptóticos generados por sobreexposición a los rayos ultravioleta, de núcleo picnótico y citoplasma eosinofílico, fácilmente diferenciables de los queratinocitos basófilos del resto de la epidermis. Al perderse el papel de p53 como guardián del tejido, se permitiría el desarrollo clonal de células precancerosas (Ziegler A, 1994). Las mutaciones de p53 inducidas por la radiación UV se encuentran en más de 90% de los CEC humanos. La epidemiología indica que el daño solar cancerígeno (los “impactos”) tendría lugar varias décadas antes de que surja el tumor, ya que el mismo patrón de mutación observado en los CEC (fotoproductos de pirimidina-citosina), es el observado en las queratosis actínicas (Brash DE, 1996) y en los queratinocitos aislados del campo de queratinización.
-Se han detectado asimismo mutaciones en BCL2 y RAS, y alteraciones en las vías de transducción de señales intracelulares, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Un estudio genético de última generación, sobre muestras de 361 tumores escamosos (CEC y queratosis actínicas) de piel y cabeza y cuello, mostró que los genes alterados con mayor frecuencia eran TP53 (64.5% de los pacientes), PIK3CA (28.5%), CDKN2A (24.4%), SOX2 (17.7%) y CCND1 (15.8%) (Schwaederle M, 2015). La progresión de lesión precursora a CEC se debe a un incremento en los genes proinvasión, las metaloproteinasas MMP1, MMP3, MMP9, además de los genes LAMC2, LGALS1 y TNFRSF12A (Lazo de la Vega L, 2020).
-En resumen, el CEC cutáneo se produce por un proceso en múltiples etapas por mutaciones en los genes implicados en la homeostasis epidérmica normal a las que se unen modificaciones epigenéticas, infecciones virales o cambios microambientales. Se trata de un proceso gradual con varias etapas definidas clínica, histológica y patológicamente (Fania L, 2021). En la fase inicial se observaría una epidermis dañada por el sol, con queratinocitos atípicos individuales en los que se han detectado mutaciones en el gen p53 que llevan la firma de la radiación UV (dímeros de pirimidina); posteriormente aparecen las queratosis actínicas, con focos de queratinocitos atípicos con una diferenciación y proliferación celular aberrante; y finalmente se originaría el carcinoma in situ, el CEC invasor y las metástasis.
Factores de riesgo
-El principal agente etiológico del CEC es la radiación UV del sol, incidiendo sobre un paciente con una deficiente capacidad de bronceado (fototipo claro, I y II, piel muy blanca, ojos claros y cabello rubio o pelirrojo, que se queman fácilmente cuando se exponen al sol) o con albinismo, en los que existe una susceptibilidad genética para desarrollar cáncer de piel. Ambos carecen de protección natural contra la carcinogénesis inducida por los rayos UV, al producir una menor cantidad de un pigmento fotoprotector natural, la melanina.
-Además de la radiación UV y del fototipo claro, los otros factores de riesgo para padecer CEC son el envejecimiento, por la cantidad total de exposición solar acumulada, la inmunosupresión prolongada (sobre todo en pacientes trasplantados), los antecedentes de cáncer o precáncer de piel y, en determinados tipos de CEC como los anogenitales y los orales, los virus del papiloma humano 16 y 18. Recientemente se ha comprobado que el consumo de diuréticos como la hidroclorotiazida, un fármaco fototóxico utilizado ampliamente en el tratamiento de la hipertensión, en dosis acumuladas de ≥50 gr, se asocia también a carcinomas cutáneos (11% más de CBC y 71% más de CEC) (León-Muñoz LM, 2021).
-Existen evidencias epidemiológicas sobre el papel de la radiación UV como carcinógeno. En los países con alta insolación, las tasas de CEC son más elevadas y la prevalencia es mayor en los pacientes con profesiones con más horas de exposición a la radiación solar (albañiles, agricultores, marinos) o con estilos de vida al aire libre. En estos pacientes los CEC aparecen a edades más tempranas y, además, son portadores de lesiones precancerosas (queratosis actínicas) y tienen una historia de otros carcinomas cutáneos. En un estudio de cohortes australiano, donde viven los herederos celtas del Reino Unido, que incluyó 112 pacientes con CEC y 112 controles, se constató que el factor de riesgo más importante para desarrollar un CEC era el total de exposición solar acumulada (OR=2,43), junto a la aparición de pecas durante la adolescencia (Serna-Higuita LM, 2019).
-Otra fuente de radiación UV son las cabinas de bronceado, que igualmente pueden aumentar el riesgo de carcinomas cutáneos. El uso de estas cabinas se ha asociado con mayor riesgo de CEC (OR=1,49). En Canadá, el 7,5% de los CEC de 2015 fueron atribuibles al uso de las cabinas de bronceado (O’Sullivan DE, 2019). Las cabinas de bronceado serían asimismo las responsables del incremento de CBC en mujeres jóvenes (<45 años) que se viene produciendo en los últimos años (Matas C, 2021).
-Existe algo más de controversia respecto a las cabinas de UVB/UVA usadas en terapia dermatológica, especialmente en la psoriasis. Se ha observado que la UVB (290-320 nm) es un iniciador y un promotor de la carcinogénesis. En modelos animales, la fotocarcinogénesis inducida por UV parece involucrar los rangos espectrales tanto de UVB como de UVA (de Gruijl FR, 2008). La terapia con psoraleno y UVA (PUVA) es particularmente fototóxica, con mutaciones tanto en TP53 como en el oncogén Ha-Ras en una gran proporción de pacientes con CEC asociado a PUVA. Desde el punto de vista clínico, se ha comprobado que el PUVA aumenta el riesgo de CEC cutáneo, sobre todo cuando se sobrepasan las 350 sesiones acumuladas. Parece que este riesgo es mayor si se han realizado tratamientos previos inmunosupresores o citostáticos. Por ello el PUVA se debe elegir como tratamiento de segunda línea para la psoriasis y no se deberían sobrepasar un total 250-300 sesiones de fototerapia de por vida (Hofbauer G, 2013). Respecto a la radiación UVB, aunque los estudios experimentales han demostrado que también existe un riesgo, los estudios clínicos no han detectado una mayor incidencia de cáncer después del tratamiento. En un estudio retrospectivo sobre 474 pacientes que recibieron fototerapia UVB de banda estrecha con un seguimiento medio de 5,8 años, se calculó la tasa de incidencia de cáncer cutáneo y se comparó con la de la población general, sin que se detectaran diferencias significativas (prevalencia 1,9% e incidencia estandarizada de 108,3 casos por 100.000 pacientes-año). En una revisión sistemática se seleccionaron 49 estudios americanos y europeos. En 45 de los 49 se referían a la terapia con PUVA y en ellos se comprobó que el riesgo de CEC aumenta linealmente con el número de sesiones. No se evidenció un mayor riesgo de cáncer cutáneo en los cuatro estudios que evaluaron específicamente el riesgo potencial carcinogénico de UVB de banda estrecha (Archier E, 2012).
-Además del efecto mutagénico, la radiación UV produce depleción de las células de Langerhans epidérmicas y de los linfocitos T, lo que puede causar debilidad de sistema inmune cutáneo. Ello puede dar lugar a una incapacidad de crear la respuesta inmune antitumoral y es más fácil que una queratosis actínica degenere o que un carcinoma invasor progrese rápidamente.
-Como hemos comentado, uno de los factores más importantes a tener en cuenta en el manejo del CEC es la inmunosupresión, especialmente en caso de trasplante de órganos sólidos. Los pacientes receptores de un trasplante tienen aproximadamente cien veces más probabilidades de desarrollar CEC (y unas 10 veces más de tener un CBC, un sarcoma de Kaposi o un linfoma) (Ruwanpathirana AS, 2021). Las recidivas, las metástasis y la mortalidad por cáncer son más elevadas entre los trasplantados. En un estudio realizado en Queensland (Australia), se detectaron 562 muertes en 1.866 receptores de trasplante de riñón, de las cuales 36 se debieron a CEC (tasa de mortalidad estandarizada de 78/100.000 personas-año, 20 veces mayor que en la población general) (Shao EX, 2021). Este riesgo se debe a una pérdida del reconocimiento y la eliminación de las primeras células mutadas por el sistema inmune, al ser éste ineficaz. Una disminución de la inmunovigilancia conlleva el desarrollo de neoplasias que anteriormente eran destruidas o se mantenían controladas por el sistema inmune. Se necesita un equilibrio muy fino entre la intensidad de la inmunosupresión y el rechazo del injerto.
-Los sanitarios al cuidado de los pacientes trasplantados deben ser conscientes de este problema y recomendar que realicen conductas preventivas respecto al daño actínico, el carcinógeno más ubicuo. Se requiere recomendar fotoprotección estricta y realizar exámenes completos de la piel antes del trasplante, para instaurar un tratamiento precoz, y posteriormente de forma regular. Es igualmente importante conocer bien los agentes tópicos para la terapia del “campo de cancerización”. Además, en estos pacientes, es conveniente realizar radioterapia adyuvante post-cirugía en algunas neoplasias cutáneas y valorar la modificación de los regímenes de medicación inmunosupresora que incidan menos sobre el riesgo de carcinomas cutáneos (Wilken R, 2021).
-Los inmunosupresores clásicos (azatioprina, inhibidores de la calcineurina), se asocian a una mayor incidencia de CEC post-trasplante en comparación con otros inmunosupresores como los inhibidores de mTOR o el micofenolato de mofetilo, por lo que deberían considerarse inmunosupresores de elección en pacientes receptores de trasplantes (Chockalingam R, 2015). La incidencia de tumores en pacientes trasplantados es del 8 al 10% en Europa, donde el cáncer de piel y el sarcoma de Kaposi son los más comunes. Suelen aparecer como promedio entre 3 y 5 años después del trasplante. En su manejo se debe intentar reducir la inmunosupresión cuidadosamente sin que se produzca el rechazo o bien modificar los regímenes de tratamiento cambiando los citostáticos clásicos por inhibidores de mTOR y fenolato (Shen B, 2022).
-Algo similar sucede con el tratamiento anti-TNF. En un metaanálisis en el que se incluyeron 6 estudios con 123.031 pacientes, se pudo constatar que los pacientes con artritis reumatoide (AR) que recibieron un tratamiento anti-TNF, tuvieron un mayor riesgo de cáncer cutáneo (RR 1,28, p = 0,056), especialmente tipo CEC (RR 1,30, p = 0,854) en comparación con los que no recibían dicho tratamiento (Wang JL, 2020). Se desconoce el riesgo de los fármacos biológicos más recientes.
-Las infecciones por PVH (los genotipos 16 y 18, de contagio sexual) están implicados en los carcinomas anogenitales, además del carcinoma de cérvix, y en el cáncer orofaríngeo. Se ha detectado un aumento de la incidencia de lesiones vulvares de alto grado y de cáncer vulvar, en relación con el incremento de la infección por VPH. En el registro del cáncer danés se detectó un incremento de la incidencia de CEC vulvar de un 1,23 a un 1,98 en los últimos 20 años (de 1997 a 2018), lo que corresponde a cerca de un 3% anual, y la de lesiones precancerosas vulvares en un 2,4% anual. En los últimos años, tras la introducción de la vacuna VPH, esta incidencia se ha reducido un 22% en mujeres menores de 20 años y en un 6,5% en las de 20 a 29 años (Rasmussen CL, 2020). El CEC de pene es un cáncer raro en los países occidentales. También está relacionado con la infección por VPH16 y 18 (Mehra NS, 2020). En una revisión sistemática sobre las lesiones relacionadas con el VPH16 en pacientes trasplantados, se detectó que la incidencia de CEC anal era más elevada que la de la población general (tasa estandarizada = 6.8), que la prevalencia de citología anal anormal fue del 12,9% y que la prevalencia combinada con frotis anal positivo para VPH16 fue del 3.6% (Albuquerque A, 2020). El CEC oral y el orofaríngeo se habían relacionado clásicamente con fumar cigarrillos y con el alcohol. En los últimos 20 años se ha añadido la infección por VPH de una manera creciente, sobre todo en pacientes jóvenes no bebedores ni fumadores (Lechien JR, 2020).
-También se incluyen como factores de riesgo el contacto con carcinógenos químicos (breas, aceites minerales, asbesto, arsénico), procesos cutáneos inflamatorios o cicatriciales crónicos (lupus discoide o liquen plano erosivo oral y cicatrices de quemaduras -úlceras de Marjolin-), fístulas de osteomielitis crónica y defectos genéticos (Xeroderma Pigmentosum, en el que existe un defecto en la capacidad de reparación del DNA, o albinismo).
Epidemiología
-A pesar de las campañas de salud sobre los efectos perniciosos del sol y el cáncer de piel, la incidencia de CEC continúa aumentando en todo el mundo. El CEC es la segunda neoplasia más común, únicamente por detrás del CBC, y representa aproximadamente el 20% de los carcinomas cutáneos (Parekh V, 2017). El riesgo de desarrollar CEC probablemente continuará aumentando debido al envejecimiento de la población y al incremento de horas de sol acumuladas que ello representa (Waldman A, 2019).
-Es más frecuente en hombres (2-3 veces más habitual que en mujeres), probablemente por realizar mayor número de trabajos al aire libre con un gran número de horas exposición a los rayos UV a lo largo de la vida (albañiles, marinos, agricultores).
-Su incidencia aumenta de manera exponencial con la edad. En la población general, el CEC suele aparecer a partir de los 70 años, aunque se puede manifestar a edades más tempranas en ciertos grupos de riesgo (p.ej. receptores de trasplantes de órganos).
-Su incidencia es muy difícil de determinar porque el cáncer cutáneo no es de declaración obligatoria en muchos de los registros de cáncer de todo el mundo. Según los datos de la Agencia Global del Cáncer (International Agency for Research of Cancer) de 2020, que incluía un total de 19,2 millones de casos incidentes, 1,2 millones eran cáncer cutáneo, lo que representaba el 6,2% del total. Los cánceres más comunes fueron los carcinomas de mama (2,2 millones), seguidos del de pulmón (2,2 millones) y el cáncer colorectal (1,9 millones) (GLOBOCAN, visitado el 6 de marzo de 2022). Según la misma fuente, en España se registraron durante ese mismo año más de 282 mil cánceres, siendo el más común el colorectal (14%) seguido del de próstata (12%), mama (12%) y el de pulmón (10%). Insistimos que en la mayor parte de registros de cáncer (incluidos muchos de los registros españoles) no se registran los carcinomas cutáneos. En el último informe del Global Burden of Disease de 2017 se describió la carga de 29 tipos de cáncer en 195 países, que comprendía un total de 24,5 millones de casos incidentes (7,7 millones de cáncer cutáneo) con el resultado de 9.6 millones de muertes por esta enfermedad. En hombres, los cánceres incidentes más comunes fueron los carcinomas cutáneos (4,3 millones), seguidos del cáncer traqueal, bronquial y pulmonar (1,5 millones) y el cáncer de próstata (1.3 millones). En las mujeres, los cánceres incidentes más comunes fueron igualmente los carcinomas cutáneos (3,3 millones), seguidos del cáncer de mama (1,9 millones) y el cáncer colorrectal (819 mil). Ahora bien, se detectó una gran variabilidad entre los diferentes países, debido a las diferentes exposiciones a factores de riesgo, entornos económicos, estilos de vida y acceso a la atención y el cribado (Global Burden of Disease Cancer Collaboration, 2019).
-Entre las neoplasias cutáneas, la mayor incidencia de carcinomas cutáneos ocurre en Australia, con una tasa de 1.170 por 100.000 habitantes, 5 veces mayor que todos los otros tipos de cáncer combinados (Staples MP, 2006). Como se ha comentado anteriormente, ello probablemente tenga relación con el elevado número de personas de fototipo claro residentes y el altísimo grado de insolación en esta región. En EE.UU., un informe de 2012 estimó que hubo más de 5,4 millones de cánceres de piel en más de 3,3 millones de personas tratadas (Rogers HW, 2015). La tasa de incidencia de carcinoma de células escamosas fue de 262 por cada 100000 personas en 2019 (Aggarwal P, 2021). En un estudio realizado en la región de Renania-Westfalia (18 millones de personas), se registraron un total de 83.650 casos de CEC. La tasa de incidencia de CEC cutáneo fue de 36,5/100.000 personas-año entre los hombres y de 17,0/100.000 personas-año entre las mujeres (Stang A, 2020). En el registro de cáncer de Girona (Cataluña, Spain) se detectó que la incidencia ajustada por edad fue de 11,18 por 100.000 habitantes, y que el cáncer cutáneo había aumentado de 48,53 (período 1994-95) a 60,54 (2004-05) con un incremento medio anual de un 2.30% (mayor en mujeres, 2.65%, que en hombres 1.99%) (Vilar-Coromina N, 2011).
Clínica
-Se suele presentar como una pápula o un nódulo eritematoso, indurado, con descamación o hiperqueratosis en superficie que infiltra en profundidad, o en forma crateriforme de cuyo centro surge una masa compacta de queratina (CEC “tipo queratoacantoma”). También puede manifestarse como un nódulo friable y sangrante o como una úlcera de evolución tórpida y de borde sobreelevado e indurado. Más rara vez lo podemos observar como un cuerno cutáneo (excrecencia córnea) de base indurada o como un nódulo eritematoso de superficie lisa y crecimiento progresivo. En casi todos los casos, en superficie puede observarse descamación, erosiones, ulceraciones o costras.
-No es raro que, a lo largo de los años, un paciente desarrolle múltiples CEC o sus lesiones precursoras.
-Por lo general crece más rápido que el CBC (alcanza 1 cm en menos de 1 año) y tiene una mayor capacidad de invadir localmente. Es importante preguntar por la velocidad de crecimiento ya que ésta es reflejo de la agresividad de tumor. Cuando las lesiones miden más de 2 cm suelen tener peor evolución y más capacidad metastásica (CEC de alto riesgo). También tienen mal pronóstico los ubicados en el pabellón auricular, la región periauricular o en la semimucosa del labio inferior, los que aparecen sobre úlceras crónicas, sobre dermatosis inflamatorias crónicas o cicatrices (quemaduras, radiodermitis) y, en especial, los que se producen en enfermos inmunodeprimidos (Que SKT, 2018).
-El CEC puede producir metástasis por vía linfática hacia los ganglios regionales o las estructuras adyacentes. Las metástasis son relativamente infrecuentes, encontrándose en un 5-16% de los casos (Lee KJ, 2019). Las metástasis del CEC de cabeza y cuello suelen producirse en los ganglios linfáticos submandibulares o cervicales. Con menor frecuencia metastatiza por vía hemática hacia pulmón, hígado, cerebro, piel o hueso.
-Cuando el CEC invade un nervio periférico vecino, puede causar hormigueo o entumecimiento, dolor y debilidad muscular.
-Suele presentarse en varones de edad avanzada (> 60 años) y piel clara (fototipos I-III), aunque también puede observarse en mujeres, en las que predomina en extremidades inferiores.
-No es raro que aparezcan sobre lesiones precancerosas (queratosis o queilitis actínicas, leucoplasias, cicatrices de quemaduras o de radiodermitis). Pensaremos que una lesión premaligna se ha convertido en CEC invasor cuando aumenta de tamaño, se ulcera o infiltra en unas semanas o pocos meses. Se estima que los pacientes con queratosis actínicas múltiples tienen un riesgo del 10% de desarrollar cáncer de piel de por vida.
-El CEC cutáneo debe diferenciarse del queratoacantoma, muy similar morfológicamente, pero de crecimiento más rápido. También debe distinguirse del melanoma amelanótico, del carcinoma de Merkel y del CBC, aunque éste tiene el borde perlado y brillante y la úlcera suele ser más superficial.
-A diferencia del CBC, el CEC también puede aparecer en mucosas (oral, lingual y genital) sobre una zona de precáncer como leucoplasia, eritroplasia o queilitis actínica. En esta localización predominan las lesiones de tipo ulceroso y verrucoso. El carcinoma de labio y el genital tienen más posibilidad de metástasis que el CEC cutáneo. Tanto los CEC genitales como los orales pueden estar inducidos por PVH o por lesiones inflamatorias crónicas. El humo del tabaco y el tabaco masticado son los principales inductores de los CEC en todo el mundo.
Localización
-Habitualmente se localiza en áreas fotoexpuestas, ya que son inducidos por la radiación UV (cabeza y cuello 70%, dorso de manos, pabellón auricular y región periauricular, labio inferior), en personas que han trabajado al aire libre (agricultores, albañiles, marinos). En la cabeza afecta tanto las zonas fotoexpuestas de la cara (frente, dorso nasal, mejillas y zona preauricular) como el cuero cabelludo calvo. En personas que han hecho un uso recreativo del sol, además de la cara, también lo podemos encontrar en el tronco, en el dorso de manos y los brazos.
-El CEC del labio generalmente surge en la semimucosa del borde bermellón del labio inferior. Suele desarrollarse sobre una lesión precursora como una queilitis actínica (equivalente de la queratosis actínica cutánea), que se manifiesta por descamación, fisuración y atrofia de la mucosa labial. Es más agresivo que el CEC de la piel. Las formas de crecimiento rápido producen con frecuencia metástasis ganglionares, pero no es frecuente que cause mortalidad (Bota JP, 2017).
-El CEC oral produce con mayor frecuencia enfermedad ganglionar que los 2 anteriores, tiene un pronóstico peor. Se presenta por lo general como un nódulo indurado y ulcerado en la cara lateral de la lengua que crece en pocas semanas o meses, aunque puede surgir en otras localizaciones. Suele aparecer sobre una lesión premaligna como una leucoplasia oral o lesiones de liquen plano.
Edad y sexo
-Suelen aparecer en pacientes >50 años por el daño actínico acumulado.
-Los CEC son más frecuentes en varones en función de una mayor exposición a la radiación ultravioleta en el trabajo.
-En las mujeres por lo general los CEC son menos agresivos y se caracterizan por una fuerte activación inmunitaria temprana. En el ratón, las hembras activan las vías del sistema inmunológico contra el cáncer y se produce una mayor y más precoz infiltración tumoral por células TCD4 y CD8 que en el ratón macho en la lucha contra el cáncer cutáneo (Budden T, 2021).
Evolución y pronóstico
-Los CEC tienen tendencia a ulcerarse y sangrar, ya que un crecimiento tumoral rápido no siempre va acompañado de neoangiogénesis a igual ritmo lo cual origina isquemia y necrosis. Se cubren habitualmente de una costra que cae para sangrar de nuevo. En su evolución van creciendo progresivamente y sin freno.
-El CEC tiene por lo general un buen pronóstico. No suele ser mortal, pero puede causar una morbilidad significativa si no se trata. Por lo general se presenta en la cara, donde una cirugía en las fases avanzadas de la enfermedad puede ser muy deformante. Ahora bien, la mayoría de los pacientes acuden con tumores en etapa temprana y consiguen la curación de la enfermedad con una exéresis simple (tasa de supervivencia global a 5 años> 90%).
-Algunos CEC son agresivos y se asocian a una mayor probabilidad de recurrencia, metástasis y muerte. Se conocen como CEC de alto riesgo y representan únicamente el 5% de todos los CEC, aunque causan hasta el 72% de las metástasis ganglionares y el 83% de les muertes relacionadas con la enfermedad (Petersen ET, 2019). Para los pacientes con metástasis locoregionales, la tasa de supervivencia estimada a 5 años es del 25-45%.
-Las localizaciones de mayor riesgo son la región de la “H” facial y los genitales. En un estudio realizado en Renania-Westfalia, la supervivencia relativa a cinco años fue considerablemente menor para los CEC genitales (hombres: 71%, mujeres: 75%), especialmente de la piel del escroto (67%) y los labios mayores (62%) que para el CEC cutáneo (hombres: 93%, mujeres: 97%) (Stang A, 2020).
-Entre los factores de riesgo, destaca el grosor tumoral (Breslow) >2 mm, el tamaño del tumor (el pronóstico es peor si mide más de 2 cm), la inmunosupresión, la ubicación en la H facial o en los genitales, los patrones de crecimiento y el grado de diferenciación histológica (los tumores muy poco diferenciados y con mucha desmoplasia tienen mayor riesgo) y la existencia de invasión perineural o linfovascular (Skulsky SL, 2017; Kofler L, 2019). Según el sistema de estratificación del Hospital Brigham and Women’s se consideran de mal pronóstico los tumores de un tamaño mayor de 2 cm, la invasión más allá del tejido subcutáneo, la invasión perineural de nervios ≥ 0.1 mm y los tumores mal diferenciados.
-Se considera un CEC es de alto riesgo (mayor riesgo de recurrencias, metástasis y muerte) cuando cumple 3 de los siguientes criterios: diámetro mayor de 2 cm, grosor (Breslow) de más de 2 mm o que invade el tejido subcutáneo o más allá, invasión perineural (fibras del “gran calibre”) en la histología, si muestra un bajo grado de diferenciación histológica y si se trata de un paciente inmunodeprimido o el tumor es recurrente o bien se localiza en áreas anatómicas de “alto riesgo” (‘áreas de la «máscara’’ facial o de planos de cierre embrionario, pabellones auriculares, labios, manos, pies, genitales) o aparece sobre heridos crónicas o cicatrices de quemaduras o sobre áreas previamente irradiadas (Que SKT, 2018).
-En un metanálisis sobre 20 estudios observacionales y 1 ensayo clínico aleatorizado, que representaba a 3534 pacientes, los factores de riesgo asociados con la supervivencia general fueron la inmunosupresión (HR de muerte, 2.66), el numero de ganglios linfáticos afectados (HR, 1.91) y la diseminación extracapsular (HR, 1.90). La inmunosupresión (HR, 3.82) y la extensión extracapsular tienen mal pronóstico mientras que la radioterapia adyuvante se asoció con una mejora en la supervivencia global (HR, 0.45) (Sahovaler A, 2019).
-En los CEC de alto riesgo se deben realizar, además de un examen de toda la piel y la palpación de los ganglios linfáticos regionales, estudios de imagen, como la ecografía ganglionar, la resonancia magnética (RMN), la tomografía computarizada (TC) y/o la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT) (Stratigos AJ, 2020). Se recomienda, además, la educación sobre medidas de protección solar, incluida la reducción de la exposición al sol, el uso de ropa protectora, el uso regular de protectores solares y evitar el bronceado artificial.
Tratamiento
-Para escoger el tratamiento del CEC se debe clasificar en bajo o alto riesgo. Para ello debemos anotar el diámetro del tumor y, por palpación, determinar si infiltra en profundidad, si está adherido a planos profundos y el estado clínico de los ganglios linfáticos regionales. También se debe registrar si el paciente está inmunodeprimido por ser un receptor de trasplante, por tener una enfermedad inflamatoria o padecer el SIDA. En estos casos la cirugía no debe demorarse. Tampoco admiten demora los CEC de alto riesgo (Breslow > 2 mm, invasión nerviosa o linfovascular). En pacientes trasplantados, lo primero a considerar es minimizar la inmunosupresión con el cambio de tacrolimus a sirolimus en cuanto aparezca el primer CEC cutáneo (teniendo en cuenta el equilibrio entre riesgo de rechazo/beneficio sobre el tumor) (Maubec E, 2020).
-El tratamiento de primera elección es la extirpación quirúrgica convencional, con 3-5 mm de margen. El tratamiento quirúrgico con cierre directo sigue siendo el gold standard, con una tasa baja de recurrencias y complicaciones. Ahora bien, en localizaciones especiales (región periorificial como ojos, boca, nariz), se prefiere la cirugía micrográfica de Mohs, mediante la que se analiza en el mismo acto quirúrgico si la extirpación del tumor ha sido completa. Es preferible que la cirugía sea hecha por dermatólogos, por su mayor capacidad de delimitar clínicamente los márgenes de las lesiones (Nolan GM, 2021).
-La radioterapia es una buena alternativa, con resultados similares a la cirugía en cuanto a tasas de curación y resultados cosméticos (Leus AJG, 2020).
-En tumores de bajo riesgo (CEC superficiales o menores de 0,5 cm), se puede realizar crioterapia o curetaje más electrocoagulación, e incluso tratamientos tópicos como el imiquimod o el 5-fluouracilo en cura oclusiva.
-Para los casos muy avanzados o metastásicos se han desarrollado nuevas terapias sistémicas, incluida la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios, como Cemiplimab y Pembrolizumab o Nivolumab (Koukourakis IM, 2021), e inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
-De todos modos, son imprescindibles las medidas de prevención, que incluyen conductas de fotoprotección eficaz, intervenciones educativas y la reducción del acceso y uso de las cabinas de bronceado (Nagarajan P, 2019). A todo paciente que haya padecido un carcinoma cutáneo se le debe recomendar una fotoprotección efectiva de por vida.
-Una vez extirpado, el seguimiento dermatológico se debe hacer durante al menos 2 años, con una periodicidad de visitas que depende de la gravedad y la localización del tumor. En pacientes de edad avanzada con tumores pequeños y bien diferenciados no siempre es necesario un seguimiento a largo plazo.
-Por otra parte, todos los pacientes que hayan tenido un CEC deben recibir educación sobre autoexamen y medidas de prevención del cáncer de piel (Newlands C, 2016).

Bibliografía
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