Herpes zoster

HERPES ZÓSTER
Autores: Dres Josep Manel Casanova Seuma, Isabel Dolz Güerri, María Reyes García de la Fuente

Etiología
-Está causado por una reactivación del virus varicela-zóster (VVZ), un α-herpes virus humano ubicuo que causa la varicela como primoinfección en niños no inmunizados y herpes zóster en adultos. El virus queda latente en un ganglio sensitivo posterior durante la fase de viremia de la varicela. La reactivación y posterior replicación del virus en el ganglio origina necrosis neuronal e inflamación intensa que causan la fuerte neuralgia asociada, además de la erupción cutánea.
-Su virión está formado por una nucleocápside rodeando el core que contiene el genoma, una doble cadena de DNA lineal formada por 125.000 pb. Una proteína tegumentaria separa la cápside del envoltorio lipídico, donde se sitúan las glicoproteínas virales mayores.
Epidemiología
-La incidencia global actual de herpes zóster es de alrededor de 3,5-8,5/1.000 personas-año (2,5/1.000 en pacientes de 20-50 años y 10/1.000 entre mayores de 50) (Johnson BH, 2015), lo que representa aproximadamente 1 millón de casos anualmente en los Estados Unidos y unos 100.000 en España, con un riesgo individual de por vida del 30%. Los pacientes con disminución de la inmunidad celular tienen de 20 a 100 veces más probabilidades de desarrollar herpes zóster (Saguil A, 2017).
-Las hospitalizaciones por herpes zoster en el Reino Unido fueron de 8,8 casos/100.000 habitantes/año, lo que significó un total de 41.780 días de hospitalización con unos costes hospitalarios de 13,0 £ millones y una mortalidad de 160 casos/año (Hobbelen PH, 2016).
-En base a 26 trabajos publicados en Sudamérica (especialmente en Brasil) se calculó una incidencia acumulada de 318 a 3423 casos de HZ por 100.000 personas/año. El principal factor de riesgo identificado fue la edad superior a 50 años y las tasas de hospitalización oscilaron entre el 3% y el 35,7%. La incidencia de complicaciones por HZ (como neuralgia postherpética, herpes zóster oftálmico y síndrome de Ramsay Hunt) fue mayor en la población inmunosuprimida (Bardach AE, 2021).
Patogenia
-Una vez remite la varicela, el VVZ se establece de forma latente en las células de los ganglios sensitivos de las raíces dorsales del neuroaxis o de los nervios craneales. Durante mucho tiempo la inmunidad celular T evita la reactivación del virus. Décadas después, coincidiendo con una disminución natural de la inmunidad celular frente al VVZ debido a la edad, o por una disrupción temporal de la función de las células T (estrés fisiológico, períodos de inmunosupresión) se produce la oportunidad para que el VVZ se reactive desde un único ganglio de la raíz dorsal, con lo que resulta la clásica erupción vesiculosa que sigue una dermatoma por vía anterégrada, asociada al herpes zoster (Gnann JW, 2002), causando además inflamación y necrosis neural del nervio subyacente (Arvin AM. 1996).
Clínica
-La primoinfección por el virus varicela-zóster se presenta como varicela, que se caracteriza por una erupción polimorfa y progresiva, formada por máculas, pápulas, vesículas, pústulas y costras (imagen “en cielo estrellado”) que van apareciendo en brotes sucesivos y se diseminan de forma cráneo-caudal. Se acompaña de fiebre, fatiga, faringitis y cefalea que suelen ceder en 1 semana o 10 días. Aparece al cabo de 2 semanas de la exposición a la enfermedad. Es más grave en el adulto y se transmite por gotitas de flugge en el aire al toser y estornudar, y también por contacto con lesiones cutáneas (Ayoade F, 2021).
-Desde la introducción de la vacuna de la varicela en el calendario vacunal obligatorio, los casos de varicela salvaje se han reducido en más de un 90%.
-El HZ se caracteriza por dolor, prurito o quemazón que ocupa un dermatoma (sección de piel inervada por el nervio inflamado), seguido de una erupción maculopapular, urticariforme, que forma placas eritematosas o bien una banda continua, unilateral, sobre la que aparecen diversos grupos de vesículas arracimadas en pocas horas. En unos días las vesículas se tornan pústulas que se desecan y forman pequeñas costas. Entre la aparición del dolor y la de la erupción suelen transcurrir unos días de diferencia. Puede asociarse a malestar general, cefalea, febrícula y parestesias (Saguil A, 2017). Las vesículas pueden ser hemorrágicas en pacientes en tratamiento con antiagregantes o con anticoagulantes. Las más afectadas son las áreas donde la varicela fue más intensa, en especial del tórax. Puede haber adenomegalias regionales dolorosas. La erupción suele ser más fuerte y persistente en ancianos y en pacientes inmunodeprimidos.
-El dolor puede ser intenso y producir una sensación de ardor, aunque en niños y adultos jóvenes suele ser poco perceptible.
-Se ha descrito en todo el mundo. En los países árabes se conoce como “cinturón de fuego” (Hezam innar), en la India como “gran sarpullido” (Baoisayaa daga), en Noruega como “fuego del infierno” (Helvetesild), mientras que en los países de habla hispana se habla de “culebrilla”.
-Representa un volumen de trabajo considerable. Puede afectar a personas de todas las edades, aunque es mucho más frecuente en individuos de más de 50 años y en paciente inmunodeprimidos, ya sea por tratamiento inmunosupresor (trasplantados, enfermedades autoinmunes), enfermedades que producen inmunodepresión (VIH, linfomas) o con inmunodeficiencias primarias, ya que la inmunidad celular es muy importante en el mantenimiento de VVZ de manera latente en los ganglios sensitivos (Koshy E, 2018).
-Puede aparecer a cualquier edad, aunque el 70% de los que lo padecen son mayores de 50 años.
-Los pacientes con HZ pueden transmitir la varicela a quienes no son inmunes a través del contacto con las ampollas. Durante los 7 días en los que se detecta virus en las lesiones tiene un cierto grado de contagiosidad, pero ésta es muy inferior a la de la varicela. De forma excepcional, se puede adquirir la varicela a partir de un paciente con herpes zóster, principalmente por contacto directo con una lesión cutánea activa, la transmisión por el aire es rara (Hatsushika Y, 2021).
-Al ser un virus neurotropo, que produce inflamación y necrosis neuronal, es común que produzca neuralgia postherpética (NPH), definida como un dolor en el dermatoma afecto que dura más allá de 30 días después de la erupción o que aparece a partir de las 2 semanas de la resolución. Su duración e intensidad es muy variable. Es más frecuente y dolorosa cuanto mayor es el paciente y cuando se afecta alguna de las ramas del nervio trigémino. Suele remitir progresivamente en pocos meses, aunque no es excepcional que persista durante años. Se calcula que un 20% de los casos de HZ mayores de 50 años tienen neuralgia postherpética y su incidencia se dobla por cada década que pasa, mientras que es rara en pacientes jóvenes. El dolor puede ser muy intenso y afectar la calidad de vida (Kowalsky DS, 2019).
-Más rara vez, y, en especial, en inmunodeprimidos, puede causar meningoencefalitis grave o mielitis (síndrome de Guillain-Barre) (Steiner I, 2018), debilidad motora segmentaria, neuropatías de los pares craneales y zoster sine herpete (neuralgia sin rash vesicular dermatomal).
-En los ancianos, la NPH puede ser debilitante y requiere un diagnóstico rápido, tratamiento con antivirales y un control adecuado del dolor, con una estrategia de manejo a más largo plazo (John AR, 2017).
-No es infrecuente la afectación ocular de la cámara anterior (queratitis) pero puede causar igualmente necrosis retiniana externa aguda o progresiva. El herpes zoster oftálmico (HZO) se define como la afectación viral de la división oftálmica (V1) del nervio trigémino (V par craneal). Si bien el diagnóstico de HZO no implica necesariamente compromiso ocular, la enfermedad ocular ocurre en aproximadamente el 50% de los casos. La presencia de vesículas en la punta nasal (signo de Hutchinson), indica que está afectado el nervio nasociliar y que seguramente hay daño ocular. Además de las queratitis, las manifestaciones oculares pueden incluir conjuntivitis, uveítis, epiescleritis y retinitis. Se considera una emergencia oftalmológica debido al riesgo de pérdida de la visión si no se identifica y trata rápidamente en las primeras etapas del curso de la enfermedad (Minor M, 2021).
-El herpes zóster ótico se produce cuando el VVZ infecta el ganglio geniculado de la rama sensitiva del nervio facial. Suele cursar con otalgia, parálisis facial homolateral de la motoneurona inferior, erupción vesiculosa en la oreja y afectación del nervio vestibulocloclear, lo que conduce a una sordera neurosensitiva en un 10% de los pacientes y a síntomas vestibulares en el 40%. A este conjunto de síntomas también se le conoce como síndrome de Ramsay-Hunt. También es responsable de un 10% de los casos de parálisis facial. Suele ser total y se recupera por completo en sólo el 20% de los pacientes (Crouch AE, 2021).
-El VVZ se puede reactivar subclínicamente (zoster sine herpete). Se caracteriza por dolor neurálgico crónico siguiendo un dermatoma, en ausencia de lesiones cutáneas. El diagnóstico se basa en la detección del DNA del VVZ en la orofaringe, en la saliva o en las células mononucleares de sangre periférica, o bien de su RNA (Levin MJ, 2014). El HZ sine herpete también podría ser la causa de algunos síndromes neurológicos como la parálisis de Bell, dolores neurálgicos atípicos y de algunas trombosis cerebrales infantiles secundarias a una arteritis aguda, que producen accidentes vasculares transitorios y convulsiones a las pocas semanas de la infección por VVZ y remiten en menos de un año (Forbes HJ, 2018).
-Además de la reducción natural de la inmunidad por la edad, otros factores desencadenantes como la radioterapia, los traumatismos o cirugía de columna, facilitan una replicación endógena del virus y su posterior propagación a la piel en sentido inverso, dando lugar a la erupción característica que sigue el trayecto del nervio infectado. En estos casos también puede haber una reinfección por exposición a varicela exógena. Un factor favorecedor muy destacado es la inmunodepresión por infección VIH, por linfomas como la enfermedad de Hodgkin y, especialmente, por tratamiento inmunosupresor como en los trasplantes de órganos o en pacientes con enfermedades reumáticas (metotrexate, fármacos biológicos como el rituximab o los inhibidores del TNFα) que además reducen la inmunogenicidad de las vacunas (Friedman MA, 2021). También incrementa el riesgo de contraer un HZ la enfermedad renal crónica (ERC) en estadios avanzados IV y V, en especial si están sometidos a diálisis o a terapia inmunosupresora, por lo que se plantea la necesidad de vacunación de los mismos (Li Z, 2021).
-Hemos de sospechar inmunodepresión en caso de segundo brote de HZ, HZ activo que persiste más de 1 mes, HZ diseminado o HZ multimetamérico (Beuerlein KG, 2019).
-El diagnóstico es clínico aunque puede confirmarse mediante una (PCR) del líquido de una vesícula o de las costras. Para saber si un paciente ha desarrollado inmunidad se pueden determinar los anticuerpos.
Tratamiento
-En un paciente joven y sano se limita a la administración de analgésicos, según el dolor, y a la aplicación de compresas húmedas con soluciones secantes (suero fisiológico, agua de manzanilla, agua de Burow). No hay evidencia de que los antivíricos tópicos (aciclovir, penciclovir) sean efectivos.
-El tratamiento antivírico sistémico se recomienda en pacientes inmunocomprometidos y en inmunocompetentes con complicaciones oftálmicas o de edad superior a los 65 años. Para ello disponemos de análogos de los nucleósidos anti-DNA polimerasa viral que dependen de la timidin-cinasa para su activación como son el aciclovir, el famciclovir y el valaciclovir (Andrei G, 2013). En múltiples ensayos clínicos se ha demostrado que la administración de estos fármacos reduce el número de lesiones en unos 2 días y el dolor agudo. Para que sean efectivos debe iniciarse en las primeras 72 horas desde la aparición de las vesículas.
-Se han realizado algunos estudios comparativos entre ellos sin que se hayan encontrado diferencias significativas respecto a su eficacia y seguridad. En un estudio se comparó la eficacia de famciclovir y aciclovir en 151 pacientes con HZ (75 con famciclovir y 76 con aciclovir). Los pacientes fueron asignados al azar para recibir famciclovir 500 mg (una tableta) tres veces al día o aciclovir 800 mg (dos cápsulas) cinco veces al día durante 7 días. El 94,7% de los pacientes que recibieron aciclovir y el 94,6% de los que recibieron famciclovir lograron la curación completa. El tiempo medio hasta la formación de costras de las lesiones de herpes zóster fue de 15,03 días con el aciclovir y 14,84 días con famciclovir, con unos efectos secundarios similares (cefalea, diarrea, náuseas, dolor lumbar, resfriado, somnolencia) con ambos fármacos (Pott Junior H, 2018).
-En Japón se han comercializado dos inhibidores de helicasa-primasa (IHP) que inhiben la progresión del ADN durante la replicación: amenamevir y pritelivir que se administran 1 vez al día en el tratamiento del herpes genital. El amenamevir tiene, además, actividad anti-HZ. Tiene una eficacia similar al valaciclovir y se ha utilizado con éxito en más de 1.240.000 pacientes con herpes zóster en Japón. En estudios post-comercialización se ha informado de la posibilidad de trombocitopenia, sangrado gingival y palpitaciones como efectos secundarios, aunque ninguno de ellos fue grave (Shiraki K, 2021).
-Ahora bien, no existe suficiente evidencia que justifique el uso de los antivíricos orales en la prevención de la neuralgia posherpética (Johnson RW, 2014) (la FDA no los ha aprobado para este uso).
-Para el tratamiento de la neuralgia post-herpética existen diversos tratamientos tópicos, como los parches de lidocaína al 5% y la capsaicina al 8% cada 8 horas, y orales como combinaciones de analgésicos, la gabapentina y la pregabalina y los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina), que han demostrado ser efectivos, aunque el 15% de los pacientes continúan con dolor a los 2 años. En pacientes con dolor intratable puede estar indicada la metilprednisolona intratecal.
Tratamiento sistémico del virus del herpes zoster
Indicaciones
-Pacientes mayores de 65 años
-Herpes zóster oftálmico
-Inmunodeprimidos
Dosificación
-Aciclovir 800 mg/4 h durante 7 días
-Valaciclovir 1 g/8 h durante 7 días
-Famciclovir 250 mg/8 h durante 7 días o 750 mg c24 h durante 7 días
Prevención. Vacunas
-Hoy en día existe la vacuna contra la varicela, introducida en 1995, que es capaz de prevenir del 70% al 90% de las infecciones y el 95% de las complicaciones graves. Se recomienda la inmunización de rutina de los niños. La inmunización dentro de los tres días posteriores a la exposición puede mejorar los resultados en los niños (Ayoade F, 2021).
-La OMS recomendó la vacunación universal contra el VVZ en 1988. En los países en los que se ha implementado se ha evidenciado una reducción del número de complicaciones graves, hospitalizaciones y muertes por varicela (Heininger U, 2006). Ahora bien, sigue habiendo reticencias respecto a su uso. La reducción de la inmunidad con el tiempo hace que reaparezcan HZ en grupos de mayor edad (Kim JH, 2018). Existe preocupación por la posibilidad de aumento del herpes zoster en el anciano y sobre el coste-efectividad de la vacuna, por lo que algunos países están retrasando la introducción de la misma (Varela FH, 2018). En Europa se utiliza en 12 países (Spoulou V, 2019), incluyendo España.
-Con la introducción generalizada de la vacuna contra el VVZ en la infancia y debido al desvanecimiento de la inmunidad con la edad y la falta del refuerzo inmunológico por la falta de contacto con la varicela salvaje, se espera un incremento de los casos de herpes zóster (Talbird SE, 2018). Este incremento de HZ se ha detectado ya en niños no vacunados que habían desarrollado varicela después de los 2 años y presentaban HZ a los 4 años de seguimiento (RR = 2.31, P < 0.001) (Wen SY, 2015).
-Parece que la mejor estrategia para la reducción de la incidencia del HZ y de la neuralgia post-herpética (NPH) es la vacunación. La vacuna del HZ ha reducido la intensidad del herpes zóster y la prevalencia de la neuralgia en cerca de un 95%, en mayores de 60 años (Kim SR, 2014). Existe una vacuna con virus vivos atenuados para adultos mayores de 50 años que refuerza la inmunidad celular específica (Andrei G, 2013) y otra recombinante que contiene el antígeno glicoproteína E y un sistema coadyuvante AS01B, aprobada en los EE.UU., Europa, Japón, Canada y Australia, indicada especialmente para pacientes inmunodeprimidos (Syed YY, 2018).
-La vacuna contra el HZ con virus vivo atenuado de la varicela zóster disminuye la incidencia de herpes zóster y está aprobada para adultos de 50 años o más. El Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización del CDC recomienda esta vacuna para adultos de 60 años o más, excepto para ciertos pacientes inmunosuprimidos (Saguil A, 2017).
-La seguridad y eficacia de ambas se ha demostrado en ensayos clínicos en adultos inmunocompetentes, en personas inmunodeprimidas seleccionadas y en personas con enfermedades autoinmunes. La eficacia también se ha comprobado en el mundo real. La vacuna recombinante es algo más eficaz para la prevención del HZ y más segura en personas inmunodeprimidas, ya que no se produce replicación del virus (Bharucha T, 2017; Harbecke R, 2021). Ahora bien, hasta ahora, las vacunas contra el HZ se utilizan muy poco.
-La vacuna con virus vivo atenuado se viene utilizando desde hace más de 10 años, en EE. UU., la UE y Australia. Contiene la cepa Oka del VVZ y está autorizada para su uso en adultos de más de 50 años. En Japón, se autorizó la vacuna contra la glicoproteína E (gE) del VVZ y el sistema adyuvante AS01B, demostrándose en dos grandes ensayos multinacionales aleatorizados que la nueva vacuna redujo el riesgo de HZ y de NPH en más del 90% de los casos (Watanabe D, 2018).

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