Queratosis actínicas

QUERATOSIS ACTINICAS
Autores: Maria Reyes García de la Fuente, Alvaro Rico Morales, Josep Manel Casanova Seuma

Etiología
-Son debidas a una displasia de queratinocitos inducida por la radiación ultravioleta (UV).
-Tienen una elevada carga mutacional, inducida por los rayos UV, similar a la del carcinoma espinocelular (CEC) invasor. En ambos se ha detectado mutaciones localizadas en los genes supresores de tumores como TP53 (Cheng JB, 2018), que se han observado igualmente en la piel sana vecina (campo de cancerización) (Albibas AA, 2018). En conjunto, se han descubierto más de 40 genes impulsores, entre los que, además de TP53, destacan, NOTCH1, NOTCH2 y FAT1, idénticos a los detectados en el CEC (Thomson J, 2021). Los CEC invasores difieren de las QA en que tienen niveles más altos de heterogeneidad en la misma biopsia y más mutadas las vías de señalización relacionada con el sistema inmunitario y la señalización de TGFβ (la desregulación de la vía del TGFβ puede ser importante en la progresión de QA a CEC invasor)
-En las QA, también se ha detectado hipometilación del DNA (Rodríguez-Paredes M, 2018).
Definición
-Son lesiones premalignas de los queratinocitos inducidas por la radiación UV, aunque algunos expertos lo consideran un verdadero carcinoma in situ. Tiene el potencial de convertirse en un CEC invasor. Prácticamente 2/3 de los CEC invasores aparecen sobre una QA, aunque menos del 1% de las QA evoluciona a un CEC invasor (Criscione VD, 2009).
-La mayoría de las veces asientan sobre un terreno denominado “campo de cancerización”, en el que coexisten lesiones clínicas y subclínicas (Cramer P, 2020). En el campo de cancerización, donde no se observan lesiones visibles, se detectan células atípicas histológicamente, con algunas de las mutaciones de las queratosis actínicas (Albibas AA, 2018).
-Se denomina “campo de cancerización” al área que rodea las QA. Representa una enfermedad crónica de la piel producida por daño actínico en la que pueden coexistir múltiples lesiones clínicas (QA y algún CEC invasivo) y subclínicas, pero que alberga mutaciones histológicas de células atípicas. Estas áreas deben tratarse por su potencial de desarrollar CEC invasivo.
-Los factores de riesgo para el desarrollo de QA son los mismos que predisponen a cáncer cutáneo en general: piel clara con una mayor susceptibilidad a la exposición solar, una elevada fotoexposición ya sea por trabajo o por actividades de ocio al aire libre y antecedentes de quemaduras solares en la infancia o la adolescencia. Se ha de tener en cuenta que el sol es el carcinógeno más ubicuo al que están sometidas nuestras células. Los pacientes inmunodeprimidos, especialmente los trasplantados, tienen con mucha más frecuencia QA y cáncer cutáneo y además éste es más agresivo (Lebwohl M, 2003). Un sistema inmunitario normofuncionante eliminaría en muchos casos células cancerígenas aisladas al reconocerlas como extrañas, lo que no sucede en caso de inmunosupresión.
-Son uno de los principales indicadores de que la piel está gravemente dañada por el sol y que tiene riesgo de cáncer cutáneo. Se calcula que entre un 1% y un 5% de las QA puede progresar a CEC invasor, por lo que es importante la educación de los pacientes y sanitarios de la conducta a seguir en caso de QA para prevenir la aparición de carcinomas epiteliales (Dziunycz PJ, 2018).
Epidemiología
-La incidencia de QA sigue aumentando en todo el mundo entre las poblaciones de edad avanzada y en adultos con piel dañada por el sol (Hashim PW, 2019). La prevalencia de QA es muy alta en España. En un estudio en el que intervinieron los servicios de dermatología de 19 hospitales se observó una prevalencia global de QA del 28,6%, siendo mayor en varones (hombres 38,4%; mujeres 20,8%, p <0,0001), y un claro incremento con la edad (45,2% en el grupo de edad de 71-80 años) (Ferrándiz C, 2016).
Edad y sexo
-Usualmente afecta a mayores de 60 años aunque en pacientes con piel muy clara y expuestos crónicamente al sol se han observado a partir de la tercera década.
Clínica
-La mayoría de lesiones son asintomáticas aunque ocasionalmente algunos pacientes pueden notar picor o dolor. Se manifiestan como lesiones sobreelevadas (pápulas) hiperqueratósicas de 0.3-1 cm sobre piel con daño actínico, de tacto rasposo característico, como de “papel de lija”. Las lesiones incipientes se detectan más fácilmente por palpación que por inspección (Reinehr CPH, 2019).
-Afecta predominantemente a pacientes de piel y ojos claros que han trabajado expuesto al sol o se han expuesto a la radiación UV por motivos recreacionales.
Localización
-Zonas de fotoexposición crónica como la cara, el cuero cabelludo de pacientes calvos, los pabellones auriculares y el dorso de las manos. Pueden afectar el dorso de los brazos en caso de pacientes que han trabajado durante años al sol.
Evolución
-Es una enfermedad crónica por lo que siguen apareciendo nuevas lesiones con los años. La mayoría se mantienen estables, algunas pueden llegar a desaparecer, pero otras pueden evolucionar a CEC invasor (se calcula que entre un 1% y un 5%) lo que se ha de sospechar si aumentan de tamaño o infiltran en profundidad. De hecho, hasta el 65% de los CEC se originan de una queratosis actínica (Criscione VD, 2009, Cramer P, 2020).
Tratamiento
-Existe un tratamiento dirigido a las lesiones individuales, si son muy hiperqueratósicas o son pocas, y otro que puede aplicarse de forma difusa en el campo de cancerización. Las terapias destructivas dirigidas a las lesiones también están indicados para aquellos casos que no respondan al tratamiento tópico o, en casos dudosos, que requieran un diagnóstico histológico. Se ha de tener en cuenta que, además de las QA visibles, también existe un “campo de cancerización” subclínico, en especial en pacientes con múltiples lesiones. El “campo de cancerización” se refiere a la piel con daño actínico crónico sobre la que asientan las QA. Alberga mutaciones histológicas de células atípicas, proliferaciones clonales de queratinocitos con el gen p53 mutado. Sobre estas áreas no es raro que aparezcan QA multifocales que pueden evolucionar a CEC invasores (Willenbrink TJ, 2020).
-El tratamiento se selecciona en función del número y tipo de QA presentes aunque también debe enfocarse a medio plazo. En una primera visita se evalúa el daño actínico global y se tratan las lesiones más significativas mediante un tratamiento destructivo dirigido a las lesiones. Si alguna lesión plantea duda con CEC incipiente se debe tomar muestra del tejido para evaluación histológica. También se deben tratar las lesiones más pequeñas y su campo de cancerización mediante un tratamiento médico que aborde las lesiones clínicas y las atipias subclínicas (Cornejo CM, 2020). La eliminación completa del campo de cancerización rara vez se consigue ya que se trata de un proceso crónico. Un objetivo realista del tratamiento debería ser, por tanto, reducir el número de lesiones y prevenir el desarrollo de CEC invasor (Dirschka T, 2017).
-Para tratar las lesiones clínicas, en especial si son hipertróficas, disponemos de las siguientes terapias destructivas: crioterapia en espray, que es dolorosa, y el curetaje (legrado con cucharilla, lo que permite tomar biopsia de lesiones sospechosas de CEC) más electrocoagulación, que precisa anestesia local. En caso de lesiones múltiples o para el tratamiento del campo de cancerización disponemos de varios agentes tópicos: diclofenaco sódico, imiquimod, 5-fluorouracilo, ingenol-mebutato y terapia fotodinámica. Los diferentes tratamientos se van administrando de forma secuencial o combinada según la evolución de esta enfermedad crónica. Si en el curso de la misma aparece algún CEC invasor se realiza extirpación con bisturí de la lesión (Gutzmer R, 2019).
-Las pautas recomendables para lesiones pequeñas y múltiples y para el tratamiento del “campo de cancerización” son:
a. Diclofenaco sódico gel 30 mg/g, puede extenderse una capa fina por una superficie de 5-10 cm2 del área afectada c12h durante 3 meses. No es efectivo en las lesiones hipertróficas. Es fotosensibilizante por lo que debe evitarse el sol durante el tratamiento o incluso escoger otra alternativa durante el verano.
b. 5-Fluorouracilo 50 mg/g (5%), se aplica c24h sobre las lesiones clínicamente visibles (no hipertróficas) durante 15 días. Si no se consigue la resolución de las lesiones se repite el ciclo hasta alcanzar un máximo de 12 semanas. Puede producir eritema local y quemazón. Con frecuencia se aplica simultáneamente en el campo de queratinización extendiendo una capa fina por 5-10 cm2, en la vecindad de la lesión.
c. Imiquimod al 5% (50 mg/g), se debe aplicar 3 veces en semana, preferiblemente después de lavar la zona por la noche, durante 4 semanas. En ocasiones puede producir una importante reacción inflamatoria, incluso con necrosis cutánea, lo que debe advertirse al paciente. Dicha reacción cede en 7-10 días sin dejar cicatriz. Igualmente existe una formulación de imiquimod al 3,75 % que se aplica cada noche en la zona a tratar durante 15 días consecutivos, posteriormente se descansa 15 días y se vuelve a aplicar otros 15 días seguidos. Este tratamiento también puede acompañarse de una reacción inflamatoria, lo que debe advertirse, pero rara vez produce necrosis cutánea.
-En diversos estudios se ha comprobado que el 5-fluorouracilo al 5% es el más efectivo de los 4 y la terapia fotodinámica el procedimiento más doloroso (Jansen MHE, 2019; Ezzedine K, 2021).

Bibliografía
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-Albibas AA, Rose-Zerilli MJJ, Lai C, Pengelly RJ, Lockett GA, Theaker J, Ennis S, Holloway JW, Healy E. Subclonal Evolution of Cancer-Related Gene Mutations in p53 Immunopositive Patches in Human Skin. J Invest Dermatol. 2018; 138:189-198.
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